Perfil neurocognitivo na Neurofibromatose tipo 1

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A neurofibromatose tipo 1 (NF1) é uma doença sistémica de hereditariedade autossómica dominante que resulta de uma mutação no gene NF1, localizado no cromossoma 17, e atinge primariamente a pele e o sistema nervoso. Apresenta uma prevalência de cerca de 1 para 3500, independente do género ou da etnia. Cerca de 50% dos casos resultam de uma mutação de novo. O fenótipo da NF1 é muito variável entre os casos identificados. Algumas manifestações podem ser evidentes desde o nascimento, mas a maioria surge durante a infância e a adolescência, aspeto que pode comprometer o diagnóstico e a intervenção precoces.

O quadro 1 resume os critérios diagnósticos de NF1, publicados em 1987 e revistos em 1997 (National Institutes of Helth Consensus Development Conference). O diagnóstico de NF1 implica a existência de dois ou mais dos critérios descritos.

1 Seis ou mais manchas café-com-leite com maior diâmetro igual ou superior a 5 mm em doentes pré-púberes e igual ou superior a 15 mm em doentes pós púberes

 

2 Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme

 

3 Efélides nas regiões axilar ou inguinal
4 Glioma da via ótica

 

5 Dois ou mais nódulos de Lisch (hamartomas da íris)

 

6 Uma lesão óssea característica, como displasia da asa do esfenóide ou o adelgaçamento da cortical dos ossos longos com ou sem pseudartrose
7 Um parente em primeiro grau com o diagnóstico de NF1

Quadro 1: critérios diagnósticos da NF1

Apesar do potencial envolvimento multissistémico, a gravidade da NF1 é muito variável, ocorrendo manifestações orgânicas graves em cerca de 20% dos indivíduos afetados.

Por outro lado, as alterações do neurodesenvolvimento são as mais frequentemente descritas na população pediátrica, com um impacto significativo na aprendizagem a longo prazo, o que torna desejável a identificação precoce da doença, numa idade em que os principais sinais físicos podem não estar presentes.

Nas últimas duas décadas foram realizados múltiplos estudos com o objetivo de identificar o perfil neurocognitivo das crianças e jovens com NF1. Apesar da heterogeneidade da metodologia utilizada, parece haver algum consenso nos resultados obtidos. A maioria evidenciou uma ligeira diminuição no funcionamento intelectual global, enfatizando a existência de défices específicos em várias áreas, incluindo a perceção visuo-espacial, a atenção, as funções executivas e as competências linguísticas.

  • Funcionamento intelectual global

Os estudos mais recentes evidenciam uma prevalência de défice intelectual na população com NF1 muito inferior à anteriormente descrita, o que pode resultar de diferenças metodológicas (principalmente relacionadas com a seleção dos casos estudados). Calcula-se que apenas 4 a 8% da população com NF1 apresente défice intelectual, uma prevalência que, embora seja duas a três vezes superior à da população geral, é inferior à encontrada na maioria dos síndromes genéticos com atingimento do sistema nervoso central. No entanto, nos vários estudos publicados, os valores de QI na população com NF1, ainda que dentro da normalidade, tendem a ser cerca de 10 pontos mais baixos do que nos controlos. Por outro lado, apesar de descrições prévias de uma discrepância significativa entre as provas verbais e não verbais, estudos mais recentes não confirmam essa diferença.

  • Desempenho académico e dificuldades de aprendizagem

Apesar da relativamente baixa prevalência de défice intelectual na população com NF1, ocorrem dificuldades de aprendizagem em cerca de 30 a 65% dos indivíduos afetados. A interpretação destes números requer alguma prudência, dada a heterogeneidade das definições utilizadas nos vários estudos publicados. No entanto, verifica-se uma elevada incidência de perturbação da leitura (fluência e compreensão), escrita e matemática nos pacientes com NF1; o género masculino é significativamente mais afetado.

  • Competências visuo-espaciais e percetivas

Os primeiros trabalhos realizados na investigação do perfil cognitivo dos indivíduos com NF1 evidenciavam o compromisso das competências visuo-espaciais como a principal característica deste perfil. Estudos mais recentes demonstram a influência de outros fatores na avaliação destas competências (por exemplo, a importância de algumas funções executivas, também comprometidas, na realização de algumas das tarefas implicadas na avaliação). Apesar desta aparente contaminação dos estudos por outras áreas também comprometidas, mantém-se consensual a presença de défices visuo-espaciais como importante característica do perfil cognitivo na NF1.

  • Coordenação motora

Estão descritas alterações na motricidade fina e global em cerca de 20 a 30% dos pacientes com NF1. As alterações da coordenação motora fina estão frequentemente associadas as défices visuo-espaciais, ambos contribuindo para o baixo desempenho académico. As competências dependentes da motricidade global estão igualmente afetadas, verificando-se um atraso na sua aquisição. O reconhecimento precoce destas caraterísticas é crucial na programação de uma intervenção específica.

  • Linguagem

Vários estudos recentes demonstram a frequência de défices nos vários domínios da linguagem nos pacientes com NF1, aceitando-se a perturbação da linguagem como uma das caraterísticas do perfil cognitivo da NF1. No entanto, a maioria dos indivíduos com perturbação da linguagem apresenta comorbilidades, nomeadamente défices visuo-espaciais.

  • Atenção e funções executivas superiores

Tem sido dada crescente importância ao compromisso das funções executivas nos pacientes com NF1; estas incluem um conjunto de competências cognitivas e comportamentais com elevado impacto na vida diária, nomeadamente, o planeamento, a atenção, a organização, a flexibilidade e a autorregulação.

Cerca de 40% dos indivíduos com NF1 cumprem critérios diagnósticos de perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA), sendo o défice de atenção a caraterística mais evidenciada pelos diversos estudos. A terapêutica farmacológica pode ter um papel importante neste grupo.

  • Memória

O compromisso da memória nos pacientes com NF1 está pouco estudado. Os trabalhos existentes não demonstram alterações da memória superiores à da população geral. Por outro lado, a interpretação dos resultados depende da existência ou não de défices visuo-espaciais ou da cognição verbal, uma vez que resultados inferiores podem decorrer dos défices existentes, e não de alterações estritamente relacionadas com a memória. É um dos domínios cognitivos menos conhecidos nesta população.

Os aspetos mais frequentemente descritos no perfil neurocognitivo da NF1 estão enunciados no quadro 2.

1.     Défice intelectual ligeiramente mais prevalente do que na população geral (4 a 8%)
2.     Dificuldades globais de aprendizagem em 50 a 60%.
3.     Perturbações específicas de aprendizagem em 20-60%.
4.     Sintomas de PHDA em 35 a 60%.
5.     Défices visuo-espaciais em mais de 50%.
6.     Perturbação da linguagem raramente isolada.
7.     Défices na motricidade fina e global e atraso nas aquisições motoras frequentes.
8.     Compromisso das funções executivas reconhecido mas requerendo melhor caraterização.

Quadro 2: perfil neurocognitivo da NF1.

O perfil neurocognitivo na NF1 tem sido amplamente estudado na faixa etária compreendida entre os seis e os 16 anos. Poucos estudos têm sido realizados em idades mais precoces, mas os trabalhos existentes apontam para a manifestação precoce dos défices descritos. Por outro lado, a evolução para a idade adulta, anteriormente descrita como cursando com uma melhoria progressiva das competências globais, tem demonstrado, em estudos mais recentes, um perfil neurocognitivo estável.

A presença de um perfil neurocognitivo caraterístico na NF1 tem despoletado um interesse crescente na base neurobiológica dos défices identificados. A investigação realizada nesta área demonstrou uma quase inexistência de relação entre diversas variáveis clínicas, como género, presença de macrocefalia, gravidade clínica ou tipo de hereditariedade (familiar ou esporádica), e a disfunção cognitiva. Inversamente, tem sido demonstrada uma relação positiva entre o perfil neurocognitivo e as anomalias estruturais cerebrais, por um lado, e as alterações bioquímicas resultantes da perda de neurofibromina, a proteína codificada pelo gene alterado na NF1.

Parece existir uma correlação entre o volume do corpo caloso e a cognição nos pacientes com MF1; volumes mais elevados ocorrem em pacientes com maior compromisso visuo-espacial, enquanto que volumes mais reduzidos estão associados a maior incidência de PHDA.

Outro foco de debate é o papel das áreas focais de hiperintensidade identificáveis através de ressonância magnética, e que ocorrem numa elevada percentagem de casos de NF1. Estes focos hiperintensos, localizados nos gânglios da base, no cerebelo, no tronco cerebral e na substância branca subcortical, parecem corresponder a um aumento do conteúdo de água da mielina ou a áreas de substância branca displásica. Apesar de não provocarem efeito de massa ou défices neurológicos focais, especula-se que a magnitude destes focos possa ter implicações na cognição. A heterogeneidade dos estudos realizados quanto aos critérios de inclusão, tamanho da amostra, etc, não permite resultados conclusivos em relação à quantidade. A localização destes focos parece ter implicações com evidência mais forte, nomeadamente a relação entre a localização hipotalâmica e o compromisso cognitivo mais marcado.

O papel bioquímico da neurofibromina, a proteína codificada pelo gene NF1, e as implicações da sua perda ou disfunção, tem sido alvo de crescente investigação em modelos animais e pode explicar o perfil neurocognitivo distinto na ausência de défices neurológicos focais; pode ser esta uma área de intervenção terapêutica futura.

 

Referências

  1. Rosser T L, Packer R J. Neurocognitive Dysfunction in Children with Neurofibromatosis Type 1. Current Neurology and Neuroscience Reports 2003, 3:129–136
  2. Acosta M T, Gioia G A, Silva A J. Neurofibromatosis type 1: new insights into neurocognitive issues. Curr Neurol Neurosci Rep. 2006 Mar; 6(2):136-43
  3. Hachon, C, Iannuzzi S, Chaix Y. Behavioural and cognitive phenotypes in children with neurofibromatosis type 1: The link with the neurobiological level. Brain & Development, 2011; 33:52-61
  4. Payne J M, North, K N. Neurofibromatosis Type 1. Handbook of Neurodevelopmental and Genetic Disorders in Children, 2nd ed, 2011; The Guilford Press; 322-335
  5. Hyman S L, Shores E A, North K N. The nature and frequency of cognitive deficits in children with neurofibromatosis type 1. Neurology, 2005; 65: 1037–1044
  6. Orraca-Castillo M, Estévez-Pérez N, Reigosa-Crespo V. Neurocognitive profiles of learning disabled children with neurofibromatosis type 1. Frontiers in Human Neuroscience, 2014; 8: 1-9

 

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